Coronavirus: la Scienza inizia a comprenderlo

di VINCENZA D’ONGHIA

La comunità scientifica sta lentamente muovendo i primi passi nella comprensione dell’interazione del SARS-CoV-2 con l’ospite e della storia naturale dell’espressione clinica dell’infezione.

Si tratta di un lavoro difficile, condotto sul campo a ritmi serrati, che sta producendo una grossa mole di letteratura, messa a disposizione di clinici e ricercatori di tutto il mondo.

Il nuovo Coronavirus, un beta-coronavirus a singolo filamento di RNA dal diametro compreso tra 60 e 140 nm, ha un genoma analogo per l’89% a quello di un coronavirus dei pipistrelli e per l’82% analogo a quello del virus che causa la SARS. Ciò ha indotto a pensare che abbia avuto origine dal virus dei pipistrelli anche se è ancora sconosciuto il cosiddetto “ospite intermedio” tra il piccolo mammifero alato e l’uomo, ospite che potrebbe anche non esistere, dal momento che la mutazione originaria del genoma sembra in grado di scatenare la virulenza nei confronti dell’uomo. La fonte principale di contagio interumano sembrano essere individui sintomatici anche se la trasmissione è possibile prima dell’espressione clinica dell’infezione e da parte di individui che rimangono completamente asintomatici o quasi. Ne consegue che l’isolamento rimane la strategia preventiva più valida al momento per contenere l’epidemia. Come per la maggior parte delle affezioni respiratorie, il contagio avviene attraverso le goccioline di Flugge emesse attraverso tosse o starnuti ma è possibile anche la trasmissione “tramite aerosol” in particolare in spazi chiusi. È necessario comunque un contatto stretto, come dimostrato dall’alta percentuale di casi positivi nella stessa famiglia o tra gli operatori sanitati. Sono stati osservati tempi di incubazione in media di 3-7 giorni con un massimo di 12,5-14 giorni.

La fisiopatologia e i meccanismi di virulenza risultano legati all’attività di proteine strutturali e non strutturali del virus. Ad esempio, alcune proteine non strutturali sembrano in grado di inibire la risposta immune innata dell’ospite, mentre, per quello che riguarda le proteine strutturali, sono in corso studi sulle glicoproteine Spike, che compongono le spirali sulla superficie del virione e ne permettono l’adesione ai recettori dell’ospite. Probabilmente è stata proprio una mutazione di una di queste glicoproteine, risalente dalla fine di Novembre 2019, a permettere il passaggio alla specie umana. A livello istopatologico, l’infezione determina edema con abbondante essudato proteico, congestione vascolare con materiale fibrinoide, cellule giganti multinucleate e iperplasia (aumento numerico) delle cellule polmonari o pneumociti.

Lo spettro di manifestazioni cliniche della Covid 19, la malattia causata dall’infezione da SARS-CoV-2 spazia da forme asintomatiche o paucisintomatiche simili al raffreddore comune o all’influenza stagionale a forme severe con compromissione respiratoria che necessita di ventilazione meccanica e supporto in terapia intensiva che possono esitare in sepsi, shock settico e sindrome da compromissione multi-organo (MOD). Le manifestazioni d’esordio comprendono febbre, malessere, tosse secca e dispnea accompagnati da dolori muscolari e osteoarticolari, cefalea, rinorrea, mal di gola e, più raramente, manifestazioni gastrointestinali, in particolare diarrea. Possiamo quindi classificare la malattia in lieve (80% dei casi), severa e critica. In una percentuale ancora da definire di casi, dopo circa una settimana dall’esordio, si assiste ad un improvviso peggioramento delle condizioni generali fino all’insufficienza respiratoria e MOD. Anche se sono stati osservate polmoniti severe e decessi in soggetti tra i 30 e i 60 anni, il tasso di mortalità risulta più alto in pazienti ultraottantenni seguiti da quelli nella fascia d’età tra i 60 e i 70 anni, e affetti da una o più patologie preesistenti, in particolare malattie cardiovascolari, su cui il virus agisce esacerbando il danno cardiaco, diabete, malattie respiratorie croniche tra cui asma, BPCO, enfisema, e malattie oncologiche. La Covid-19 sembra inoltre associata ad un danno epatico più significativo rispetto ad altre polmoniti. Molto diverse sono le manifestazioni cliniche nella popolazione pediatrica in cui si osservano forme molto più sfumate e raramente complicate, forse per un’immunità innata, per una minore espressione del recettore “bersaglio” del virus, che potrebbe aumentare con l’età, oppure per una sorta di “effetto protettivo” legato alle innumerevoli vaccinazioni nei confronti di altre malattie virali cui sono sottoposti i bambini nei primi anni di vita.

La diagnosi si basa su criteri clinici (sintomatologia e storia naturale della malattia), epidemiologici (contatti stretti a rischio e recente soggiorno in aree a rischio) e di laboratorio. L’OMS raccomanda il prelievo, ove possibile, di campioni dalle basse vie respiratorie quali espettorato, aspirato endotracheale e lavaggio bronco-alveolare e dalle basse che dalle alte vie respiratorie, nasali e orofaringei. Il campione, che deve essere conservato a 4°C, viene analizzato tramite RT-PCR (Real Time Polymerase Chain Reaction), una tecnica che amplifica il materiale genetico estratto dal campione biologico al fine di ricercarvi le porzioni conservate del codice genetico del virus. Dal punto di vista laboratoristico, nelle prime fasi della malattia, è possibile rilevare una conta leucocitaria normale o diminuita e aumentati valori di enzimi epatici, LDH, enzimi muscolari e proteina C-reattiva.  La linfopenia sembra essere un indice prognostico sfavorevole e si osserva frequentemente trombocitopenia. In pazienti critici si osservano valori di D-dimero e amilasi aumentati, disturbi della coagulazione e persistente linfocitopenia.

Al momento attuale non esiste un trattamento specifico per la Covid-19, in quanto ogni giorno rileviamo nuovi aspetti della biologia molecolare del SARS-CoV-2, essenziali per l’individuazione di un bersaglio farmacologico. Come avvenne con i primi casi di AIDS agli inizi degli anni ’80 si sta sperimentando l’efficacia di farmaci già noti che si pensa possano avere azione nei confronti del nuovo Coronavirus. Nelle prime fasi dell’infezione sono stati utilizzati Interferone alfa con Ritonavir e Lapanivir e Ribavirina (un farmaco che inibisce la sintesi dell’RNA) con gli inibitori della trascrittasi inversa (un enzima che permette al virus di trasformare il suo RNA in DNA) Emtricitabina e Tenofovir alafenamide fumarato che hanno avuto successo in casi di AIDS e SARS, anche se bisogna considerare che il loro bersaglio non è presente nel virus della Covid-19. Più realistico sembra l’impiego del Remdesivir, impiegato nella terapia dell’infezione da virus Ebola, che condivide alcuni aspetti biologici con il Coronavirus. L’intento condiviso dai gruppi di ricerca è quello di individuare farmaci ad ampio spettro di attività in modo da intercettare qualche componente importante del Covid-19, con pochi e lievi effetti collaterali. A tale scopo sono stati testati il Favipiravir, usato per l’influenza di tipo A e B, un farmaco molto vecchio quale l’antimalarico clorochina, il Camostat mesilato, Baricitinib e Ruloxitinib, farmaci anti-HIV, gli antivirali Saquinavir, Indinavir, Lopinavir e Ritonavir, l’inibitore del proteasoma Carfilzomib, farmaci per virus respiratori sinciziali e capaci di modulare le risposte immunologiche di tipo infiammatorio come Tocilizumab, sperimentato in Italia da un’equipe napoletana, un anticorpo monoclonale normalmente usato per il trattamento di alcune forme di artrite, che non ha un effetto diretto sul virus, ma può controllare il massivo processo infiammatorio a livello delle vie respiratorie nei casi gravi.

Immagine I: Schema del genoma del SARS-CoV-2. In evidenza le analogie con il genoma del virus dei pipistrelli e della SARS e la variazione delle sequenze individuate nei diversi paesi

Bibliografia

1. www.salute.gov.it Sito Ufficiale del Ministero della Salute.
2. www.epicentro.iss.it L’Epidemiologia per la Sanità Pubblica, Istituto Superiore di Sanità-Sito Ufficiale
3. Cascella M et al., Features, Evaluation and Treatment Coronavirus (COVID-19), StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-2020 Mar 8.
4. Li B., Prevalence and impact of cardiovascular metabolic diseases on COVID-19 in China, Clin Res Cardiol. 2020 Mar 11. doi: 10.1007/s00392-020-01626-9
5. Zhao D et al., A comparative study on the clinical features of COVID-19 pneumonia to other pneumonias. Clin Infect Dis. 2020 Mar 12. pii: ciaa247. doi: 10.1093/cid/ciaa247.
6. Ji MN et al., Clinical features of pediatric patients with COVID-19: a report of two family cluster cases. World J Pediatr. 2020 Mar 16. doi: 10.1007/s12519-020-00356-2.
7. 7. Lippi G., Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: A meta-analysis, Clin Chim Acta. 2020 Mar 13. pii: S0009-8981(20)30124-8. doi: 10.1016/j.cca.2020.03.022.
8. 8. AA. VV., COVID-19, esistono farmaci efficaci in uso o in sperimentazione? NCF, 19 Marzo 2020